NATALEE

Situação

Em andamento

Especialidade médica

Oncologia

Tipo de estudo

Intervencional

Fase da pesquisa

Fase III

Condição ou doença

Câncer de mama

Título do estudo

Estudo aberto de Fase III, multicêntrico, randomizado para avaliar a eficácia e a segurança de ribociclibe com terapia endócrina como um tratamento adjuvante em pacientes com câncer de mama em estádio inicial com receptor hormonal positivo, HER2-negativo.

Investigador principal

Rita de Cássia Costamilan

Objetivo

Comparar a sobrevida livre de doença invasiva (SLDi) de ribociclibe + terapia endócrina (TE) versus TE em pacientes com Câncer de Mama em estádio inicial (CMI) receptor hormonal (HR)-positivo, receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2)-negativo.

Critérios de inclusão

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido do Paciente (TCLEP) assinado e datado, obtido antes de qualquer procedimento de triagem específico do estudo.
2. Paciente com idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLEP.
3. Paciente do sexo feminino com estado menopausal conhecido no momento da assinatura do TCLEP ou no início da TE adjuvante (o que ocorrer primeiro) ou do sexo masculino. O estado pós-menopausa é definido como:
   • Paciente submetida a ooforectomia bilateral, ou
   • Idade ≥ 60 anos, ou
   • Idade < 60 anos e amenorreia por 12 meses ou mais (na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana) e os níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH) e estradiol plasmático estão na faixa pós-menopausa de acordo com as faixas normais locais.
4. Paciente com adenocarcinoma invasivo primário unilateral de mama histologicamente confirmado, com uma data de diagnóstico citológico ou histológico inicial no período de 18 meses antes da randomização. Paciente com um tumor multicêntrico e/ou multifocal é elegível se todas as lesões examinadas histopatologicamente atenderem aos critérios patológicos nos critérios de inclusão 5 e 6.
5. Paciente com câncer de mama positivo para ER e/ou PgR de acordo com o laboratório local, conforme determinado na amostra de tecido mais recentemente analisada.
6. Paciente com câncer de mama HER2-negativo, definido como um teste de hibridização in situ negativo ou status de imuno-histoquímica (IHC) de 0 ou 1+. Caso a IHC seja 2+, um teste de hibridização in situ (FISH, CISH ou SISH) negativo é necessário para confirmar o status HER2-negativo (com base na amostra de tecido mais recentemente analisada por um laboratório local).
7. Paciente com tecido tumoral arquivado do espécime cirúrgico disponível para envio a um laboratório central.
8. Paciente após ressecção cirúrgica em que o tumor foi completamente removido, com as margens microscópicas do espécime cirúrgico final livres de tumor, e que pertence a uma das seguintes categorias:
   • Grupo de Estádio Anatômico II, ou seja:
     • N1, ou
     • N0 [T2-3, N0] com G2-3 e/ou Ki67 ≥ 20% [teste de Ki67 não obrigatório], excluindo G1.
   • Grupo de Estádio Anatômico III.
9. Se indicado, o paciente concluiu quimioterapia adjuvante e/ou neoadjuvante de acordo com as diretrizes institucionais, antes da triagem.
10. Se indicado, o paciente concluiu radioterapia adjuvante de acordo com as diretrizes institucionais, antes da triagem.
11. Paciente sem contraindicação para TE adjuvante no estudo e planeja-se que seja tratado com TE por 5 anos (a partir da data de randomização) ou mais.
12. Paciente pode já ter recebido qualquer TE neo/adjuvante padrão no momento da assinatura do TCLEP, mas a randomização deve ocorrer em um período de 12 meses a contar da data de início da TE. Supressão ovariana ou TE de curta duração para preservação da fertilidade não é considerada TE neo/adjuvante. Se o paciente estava recebendo tamoxifeno como TE adjuvante, um período de washout de 5 meias-vidas (isto é, 35 dias) é necessário antes da randomização (durante esse período o paciente pode administrar IA).
13. Paciente com Performance Status (capacidade funcional) pelo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
14. Paciente com função adequada da medula óssea e de órgãos, conforme definida pelos seguintes exames laboratoriais locais:
    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 109/L
    • Plaquetas ≥ 100 × 109/L
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    • Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 mL/min/1,73m2 de acordo com a fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD)
    • Alanina transaminase (ALT) < 2,5 × Limite Superior da Normalidade (LSN)
    • Aspartato transaminase (AST) < 2,5 × LSN
    • Bilirrubina sérica total ≤ LSN, ou bilirrubina total ≤ 3,0 × LSN ou bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada
    • Razão normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 (a menos que o paciente esteja recebendo anticoagulantes e a RNI esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido desse anticoagulante no período de 7 dias antes da randomização)
    • Paciente deve apresentar os seguintes exames laboratoriais dentro dos limites normais ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos (o exame laboratorial local deve ser documentado dentro dos limites normais após a correção) antes da randomização:
      • Sódio
      • Potássio
      • Fósforo
      • Magnésio
      • Cálcio total (corrigido para albumina sérica)
15. Exames padrão de ECG de 12 derivações avaliados por um laboratório central, como:
    • Intervalo QTcF (usando correção de Fridericia) na triagem < 450 milissegundos (ms);
    • Frequência cardíaca em repouso de 50-90 batimentos por minuto (determinada pelo ECG).
16. Paciente deve estar disposto e apto a cumprir as visitas programadas, os planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
17. Mulheres com potencial para engravidar (CBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar (consulte o Critério de Inclusão nº 18 para mais informações), devem ter um teste de gravidez sérico negativo (para β-hCG) confirmado no período de 14 dias antes da randomização.
18. Mulheres com CBP devem estar dispostas a utilizar métodos contraceptivos altamente eficazes. A contracepção deve continuar durante o tratamento do estudo e por 21 dias após a interrupção do tratamento. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:
    • Abstinência total (quando estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente). Abstinência periódica (por exemplo, métodos de tabelinha, ovulação, sintotérmico, pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    • Esterilização feminina (submetida a ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura pelo menos 6 semanas antes da administração do tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando a condição reprodutiva da mulher tiver sido confirmada por avaliação de acompanhamento do nível hormonal.
    • Esterilização de parceiro do sexo masculino (pelo menos 6 meses antes da randomização). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro dessa paciente.
    • Uso de uma combinação dos seguintes:
      • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), e
      • Uso de capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) pela paciente, ou de preservativo por seu parceiro, combinado com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

Critérios de exclusão

1. Paciente recebeu algum inibidor de CDK4/6.
2. Paciente recebeu tratamento anterior com tamoxifeno, raloxifeno ou IAs para redução do risco (“quimioprevenção”) de câncer de mama e/ou tratamento de osteoporose nos últimos 2 anos antes da assinatura do TCLEP.
3. Paciente recebeu tratamento anterior com antraciclinas em doses cumulativas de 450 mg/m² ou mais para doxorrubicina, ou 900 mg/m² ou mais para epirrubicina.
4. Paciente com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de ribociclibe e/ou TE (por exemplo, problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp, má absorção de glicose-galactose e alergia a soja).
5. Paciente com metástases de câncer de mama à distância, além dos linfonodos regionais (estádio IV de acordo com o AJCC, 8ª edição) e/ou evidências de recidiva após cirurgia curativa.
6. Paciente está usando concomitantemente outra terapia antineoplásica, com exceção da TE adjuvante (consulte o Critério de Inclusão nº 12).
7. Paciente foi submetido a cirurgia de grande porte, quimioterapia ou radioterapia no período de 14 dias antes da randomização.
8. Paciente não se recuperou de toxicidades agudas clínicas e laboratoriais relacionadas a terapias anticâncer anteriores para Grau ≤ 1 dos NCI CTCAE (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute), versão 4.03, no dia da randomização. Exceção a este critério: pacientes com qualquer grau de alopecia e amenorreia podem entrar no estudo.
9. Paciente com malignidade invasiva concomitante ou malignidade invasiva anterior cujo tratamento foi concluído no período de 2 anos antes da assinatura do TCLEP. Observação: Pacientes com malignidades in situ anteriores ou concomitantes são elegíveis, desde que o tratamento curativo adequado seja concluído antes da randomização.
10. Paciente com história clínica conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste não é obrigatório).
11. Paciente com infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) (o teste não é obrigatório).
12. Cardiopatia clinicamente significativa e não controlada e/ou anormalidade na repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:
    • História clínica de infarto do miocárdio (IM), angina pectoris, pericardite sintomática ou cirurgia de revascularização da artéria coronária documentada no período de 6 meses antes da entrada no estudo.
    • Cardiomiopatia documentada.
    • Fração de Ejeção Ventricular Esquerda (FEVE) < 50% conforme determinada por angiografia de múltipla entrada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) (exame não obrigatório).
    • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênita, ou qualquer um dos seguintes:
      • Fatores de risco para Torsades de Pointes (TdP), incluindo hipocalemia ou hipomagnesemia não corrigida, história clínica de insuficiência cardíaca, ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática;
      • Medicamento(s) concomitante(s) com risco conhecido de prolongamento do intervalo QT e/ou conhecido por causar TdP que não possa(m) ser descontinuado(s) ou substituído(s) por um medicamento alternativo seguro (por exemplo, no período de 5 meias-vidas ou 7 dias antes do início do tratamento do estudo);
      • Incapacidade de determinar o intervalo QTcF;
    • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, bloqueio AV Mobitz tipo II e de terceiro grau);
    • Hipertensão arterial não controlada com pressão arterial sistólica > 160 mmHg.
13. Paciente está recebendo atualmente alguma das seguintes substâncias no período de 7 dias antes da randomização:
    • Medicamentos concomitantes, suplementos fitoterápicos e/ou frutas (por exemplo, toranja, pomelo, carambola, laranjas de Sevilha) e seus sucos que sabidamente são inibidores ou indutores potentes de CYP3A4/5;
    • Medicamentos com um índice terapêutico estreito e que são predominantemente metabolizados por CYP3A4/5.
14. Paciente está recebendo atualmente ou recebeu corticosteroides sistêmicos ≤ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou ainda não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais desse tratamento.
15. Paciente com comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos tratamentos orais do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas não controladas, náusea, vômito ou diarreia não controlada, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
16. Paciente com alguma outra condição médica concomitante grave e/ou não controlada que possa, na opinião do Investigador, causar riscos de segurança inaceitáveis, contraindicar a participação do paciente no estudo clínico ou comprometer a aderência ao protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite ativa crônica, cirrose hepática ou qualquer outra doença hepática significativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas, não tratadas ou não controladas, infecção ativa que requer terapia antibacteriana sistêmica, etc.) ou limitar a expectativa de vida a ≤ 5 anos.
17. Paciente participou de outro estudo intervencional e recebeu tratamento com um produto em investigação (ou usado como dispositivo em investigação) no período de 30 dias antes da randomização ou 5 meias-vidas do produto em investigação, o que for mais longo.
18. Mulheres grávidas ou que estão amamentando (lactantes) ou mulheres que planejam

Como participar

O recrutamento de novos participantes para este estudo foi finalizado.

Duração do estudo

2018-2025

Identificador no ClinicalTrials.gov

NCT03701334

Patrocinador

Indústria farmacêutica